(一)国内外相关学术技术进展
    更年期是妇女自生育旺盛的性成熟期逐渐过渡到老年期的一段岁月，是妇女一生中的重要时期。更年期综合征，是指在更年期所发生的一组具有内在联系的症候群，是指妇女绝经前后由于性激素减少所致的一系列躯体及精神心理症状，如临床表现为月经紊乱、潮红潮热、烦躁易怒、抑郁焦虑、胸闷气短、心慌心悸、失眠多梦、阴道干涩、尿频尿急、关节酸痛、皮肤骚痒、面肢浮肿等。祖国医学称之为“绝经前后诸证”、“经断前后诸证”等。
    我院妇科几十年来，以夏桂成教授治疗本病的临床经验方更年冲剂为基础，治疗上万例更年期综合征患者，取得了满意的临床疗效，并通过多种实验研究得到证实。现将既往研究成果概述如下：
（二）夏桂成教授防治更年期综合征特色与优势
1. 抓住心-肾-子宫生殖轴，重在治心，结合滋肾
    更年期综合征在前人的著作中无系统论述，散见于月经不调、眩晕、心悸、失眠等有关病证中，夏桂成教授指出更年期综合征的发生是心-肾-子宫轴紊乱所致，创造性地称其为心-肾-子宫综合征。患者表现心肝火旺的症状，如烘热出汗，心烦易怒，心悸失眠抑郁焦虑；肾虚偏阴的症状，如腰酸腿软，五心烦热头晕耳鸣；月经紊乱的症状，主要为期量的紊乱，渐至停闭。根据临床观察，更年期综合征90%以上属肾虚偏阴虚，肾阴、天癸衰退的过早、过快，持续时间过长，上影响心肝、下影响子宫，致心肝失养，气火偏旺，月经紊乱。心-肾-子宫轴在生理上通过冲、任督、胞脉、胞络等互相协作，病理状态下亦互相影响首先肾虚水亏，上不能既济心君，下不能涵养子宫， 再者子宫与胞脉胞络下系于肾上通于心，月经量少或停闭，与月经有关的气火不得下泄，亦通过其固有的经络上冲扰心，下吸肾阴，引动肝火，因此心肝之气火不仅与肾阴亏虚有关，而且与子宫闭塞亦关系密切，故形成心-肾-子宫轴综合征。由于本病为心-肾-子宫轴紊乱的病机特点，因此临床上可见单治气火疗效欠佳的现象。由此夏教授创制了滋肾清心汤，为滋阴降火、交济心肾，兼调子宫的验方。药用钩藤、牡丹皮、莲子芯、黄连、紫贝齿、牡蛎、合欢皮、太子参、浮小麦、丹参、川牛膝、茯苓等。发作时治心，以心血(脉)心神为主论治，但要兼顾其肾，平时以调治肝肾为主，兼以调心。
2. 深入辨析寒热错杂
    更年期综合征虽以肾虚偏阴虚为主要病理改变，但其病理变化还是十分复杂的，其中寒热错杂尤为明显，夏桂成教授将其病证反应分为如下3种，以指导治疗。
（1）热多寒少，重在心肝气火偏旺
    一般来说，更年期综合征在于阴虚火旺，其表现形式有：上下热，中有轻寒，即阴虚心肾之火偏旺兼有胃寒，可见月经偏多，烘热出汗频作，心烦寐差口渴喜饮，心情不畅，时或烦躁，神不守舍，但又伴中脘作胀有冷感，喜热按，或有胃病史，因此这种热多寒少的病理变化，在治疗上滋阴清热法中亦应照顾胃脘的寒性病变；上中热，下有轻寒，即阴虚心肝火旺，兼有轻度肾阳虚寒，可见月经愆期，闭止，烘热出汗频作，头昏头痛，烦躁失眠，胸闷心悸，口渴咽干，情怀不畅，但又伴有小腹作胀，有冷感，腰酸尿频等，在治疗上，滋阴清热法中应照顾肾阳虚寒的一面。
（2）热少寒多，重在脾肾阳虚
    这类病证虽为少见，但临床亦有所见。热少者心肝气火偏旺尚可，而脾肾阳虚较为明显，其表现形式亦有：阳虚气化不利，水湿潴留或泛溢，可见浮肿尿少，经闭形寒，轻度烘热出汗、头昏烦躁、寐差神疲等，治疗当以温阳利水中照顾到清心安神等；阳虚气滞，血行不利，凝结为血瘀者，可见经行腹痛有膜样血块，腰酸，小腹冷感，轻度烘热出汗，胸闷烦躁、失眠等，治疗亦当补肾温阳法，佐入清心化瘀的治疗，才能更好地控制更年期综合征的发作。
（3）寒热参半，阴阳紊乱
    寒热参半，绝大部分是阴阳俱虚，肝热脾寒的复杂病变。除少数属于阴阳衰竭病情发展的终末阶段外，大多是病变过程中的短暂相持时期，随着病情的发展，将让位于偏阳虚寒为主，或偏阴虚热为主的偏胜状态。就本病证而言，阴虚偏阴虚占有主导地位，因此热为主者，极为常见，在处理上一般得同时兼顾，但在具体选用方药上尽可能避免相互间有冲突性、即矛盾性，而且要注意到寒热间的脏腑归经学说，使滋阴清热不影响到祛寒，祛寒温阳不影响到清热的一面，才能获得较好的效果，免得带来医源性的副作用，这是分析处理更年期综合征错杂病变的要法。
3. 调节心理，保护脾胃，遵循自然规律以养生
    随着医学的发展，传统的生物医学模式发生转变，新的生物心理社会医学模式得到广泛重视，在对更年期综合征的妇女进行心理检测中发现，本病患者出现不同程度的心理及精神障碍。夏教授在对患者进行药物治疗时，引进心身医学的心理治疗，对提高疗效大有裨益。在诊治过程中关心、理解、同情患者，态度和霭，诚恳友好，以取得患者的信任，通过交流交谈，根据患者个性特点及其对疾病的认识情况，帮助其正确认识更年期心身反应，调动病人潜在能力积极参与治疗，以适应社会和家庭的变化，提高自我调节与自我控制能力，从而战胜疾病。
    夏桂成教授还重视脾胃功能在更年期综合征治疗中的地位，本文在治疗中已提及。另还应嘱患者注意腰膝以下的保暖，适当地参加体育锻炼以增加脾胃运化能力，向患者介绍适合病情的食谱，勿因心肝火旺而贪凉饮冷，勿因恐惧衰老而妄用大补。更年期综合征患者往往有缺乏生活规律，长期过度疲劳等病史，夏桂成教授认为人体的生物钟应与自然界生物钟保持一致，进入更年期更应如此，遵循自然界四时变化，日夜更替的规律，日出而起，日落而息，夏至养阳，冬至养阴等，要求始终如一地把体内圆运动生物钟阴阳运动规律与自然界圆运动生物钟阴阳运动规律相一致，即当前所倡导的体内外阴阳平衡学说，这对本病的预防和治疗有着相辅相成的作用。
（三）更年冲剂及更年新方治疗更年期综合征的特色疗法及应用效果
1. 心肾失济是更年期综合征的病机本质
    根据上述理论，提出肾气衰退，肾阴亏虚，乃发病之本；心肝火旺，神魂失宁，乃病变之标；肾及心肝，阴虚火旺，乃主要病机。
2. 益肾宁心，平衡阴阳是更年期综合征的有效治疗方法
    提出滋水清火，安定神魂，平衡阴阳和心理疏导，情志调摄，身心同治的治疗原则。应用中药滋水清火、益肾宁心的“更年冲剂”“更年新方”等系列制剂治疗女性更年期综合征，取得了满意的临床疗效，总有效率达85％以上，避免了西药激素替代疗法(HRT)的诸多副作用。临床研究还表明，本方既能控制更年期综合征的临床症状，又能预防和干预更年期综合症的发生，解除病痛，延缓衰老，对提高更年期妇女的生活质量和健康水平有着极其重要的意义。
3. “更年新方” 提高E2、ET、NO水平，降低FSH、LH水平
(1)观察了120例患者治疗前后血清雌二醇(E2)、促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)与血管舒缩因子血管内皮素(ET)、一氧化氮(NO)的变化，更年冲剂治疗后，明显提高E2、ET、NO水平，降低FSH、LH水平，既能控制临床症状，又能预防其复发，总有效率88.33％。
(2)观察了159例本病患者的植物神经功能情况，发现本病患者存在交感神经兴奋性增强，对外界刺激应激快，反应强，兴奋性不易被抑制等特征，故易出现周围植物神经功能紊乱的现象。
(3)观察了本病患者血清ET、NO水平的变化，发现内分泌激素E2、FSH、LH与血管舒缩因子ET、NO对发病有一定的影响，在更年期妇女卵巢功能低落时，E2与FSH、ET呈负相关；而与NO呈正相关，说明ET、NO的水平与发生潮红、潮热、汗出等血管舒缩症状之间的关系极为密切。
(4)观察了更年期综合征阴虚火旺型患者的尿儿茶酚胺、17－羟皮质类固醇含量的关系，发现阴虚心火旺者尿儿茶酚胺偏高，阴虚肝火旺者尿17－羟皮质类固醇偏高，阴虚心肝火旺者，两者均偏高，说明尿儿茶酚胺、17－羟皮质类固醇的高低可作为阴虚心火旺、阴虚肝火旺的客观判断指标之一。
（四）诊疗规范的制定及临床应用
    已经制定了更年期综合征的诊疗规范并用于临床。（详见附件1）
（五）开展的临床研究以及申报项目的影响
1. 更年期综合征的流行病学研究
    我科曾对1500例更年期妇女进行过发病调查，发现本病好发于45～55岁的妇女，且脑力劳动者发病率高于体力劳动者，是生理、心理、社会等诸多因素的综合作用导致了本病的发生。
（1）生理病理因素
    调查发现更年期综合征的发病，是由于卵巢功能衰退引起。更年期综合征的最早变化是卵巢功能衰退，然后才表现为下丘脑和垂体功能的变化，卵巢停止排卵，雌激素分泌减少，而促性腺激素分泌增多。
    调查还发现，本病阴虚火旺型占83％。从中医学的观点来看，更年期妇女肾气衰退，阴精亏虚，乃发病之本，即此时天癸已竭，月经停闭，阴精匮乏，故构成了发病的前提和基础。若肾水不能上济心火，则心肾不交；若肾水不能涵养肝木，则肝肾失调。肾虚心肝火旺，神魂失宁，则阴阳失调，气血不和，故而出现更年期的一系列综合症状。
    在生理因素中，除卵巢功能衰退外，调查还发现与下列因素有关：①有重病或慢性病史者。② 既往有手术史者。③ 有经前期紧张征病史者。④ 有早衰现象者(40岁左右出现头发花白，面容憔悴，皮肤枯槁，性欲减退或功能紊乱，动作反应迟钝等)。在以上因素中，以“有重病或慢性病史”和“有经前期紧张征病史”者为主。
（2）个性心理因素
    调查发现，有以下性格特征者易发生更年期综合征，且多表现以精神神经系统症状为主。①性格内向，拘谨孤僻。②性格外向，多言善交。③多思忧虑，瞻前顾后。性格急躁，动则易怒。其中以性情急躁，多思忧虑，个性较强者发病较多，均由于性格偏执，心理失衡所致。其中，我们对180例更年期妇女进行心理测试，发现本病患者多为心理不稳定型，而又以阴虚型患者的神经质的个性心理特征尤为明显，这一个性心理特征的形成，往往与所涉的紧张性生活事件有关。
（3）社会环境因素
    调查还发现，更年期综合征的发生，常与患者或多或少遭受精神刺激有关。①家庭关系紧张。②失恋、离婚、丧偶。③人际关系不洽。④工作、居处环境变动。⑤调资、晋升、晋级、住房等生活问题未解决。⑥工作不顺心、紧张、繁忙、下岗、失业等。⑦一生操劳过度。⑧政治运动冲击。⑨亲子伤亡等意外事故惊吓等。⑩封建迷信思想影响等。其中，影响最多的因素是：长期工作不顺心、紧张、繁忙、一生操劳过度，其次是：家庭破裂、人际关系紧张、亲子伤亡等意外事故惊吓及政治运动冲击等原因。
    我们通过以上大量的临床观察和社会调查可知，更年期妇女并非人皆发病。其发病与否，除与肾衰(卵巢功能衰退)的速度与程度有关外，还取决于人体的心理特征和社会因素的影响状况。我们发现更年期综合征大多发生于①脑力劳动者(约占89.5%)。②平素体质较差，或有经前期紧张征病史者。③性格内向或急躁易怒，个性较强，多思忧虑等心理特征不稳定者。④工作原因、家庭变故等。因此，我们认为强烈持久的精神刺激作为诱因而影响人体的心理情志，切不可忽视。
2. 更年冲剂治疗更年期综合征的实验研究
（1）更年冲剂对去势大鼠E2、FSH、LH、ET、NO等的影响
    动物实验提示，更年冲剂可以提高去势大鼠的E2、NO水平，降低LH、FSH水平，对ET和子宫重量无明显影响。
（2）更年冲剂急性毒理试验
    急毒试验表明，经口给药未测出LD50，最大耐受量(MTD)为96/kg/日，相当于临床剂量的192倍，可知本药口服，具有较好的安全性。
（3）免疫药理实验
    更年新方对小鼠免疫功能的影响。通过给药前后对小鼠外周血T淋巴细胞酸性a－醋酸萘脂酶的测定、炭粒廓清试验、溶血素含量测定等，观察药物对小鼠细胞免疫和体液免疫功能的影响，结果表明，本方对小鼠的非特异性免疫和特异性免疫均具有促进作用，推测本方不仅可以治疗、而且可以预防本病，对增强机体的免疫功能具有重要作用。
（4）药剂学研究
    更年冲剂制剂定性鉴别表明含有一定量的齐墩果酸，定量测定碳酸钙的含量在2.1－2.3之间。试验研究表明，本方的作用机理可能是通过影响女性的性激素、血管舒缩因子以及调节免疫功能等途径而发挥临床治疗作用的。
3. 已取得的科研成果及社会影响
    我科自七十年代起就开始进行有关更年期综合征的中医药专病研究，1982年以后承担过国家中医药管理局青年中医科学研究基金课题：“更年期综合征阴虚火旺型诊治的临床和实验研究”， 二十多年来，本科一直延续着这一工作，对更年期综合征的中医药研究有着较为系统、全面、深入的认识，从理论到临床都有不断的突破和进展。参与有关更年期综合征的中医药研究省级以上课题多项，分别从病因病机、临床治疗、中药制剂的研究开发以及动物实验等多方面进行过探讨，先后在省级以上刊物上发表过相关学术论文20余篇，培养了硕士研究生多名，“更年期综合征阴虚型诊治的临床和实验研究”课题2001年2月结题鉴定，2001年9月获江苏省科技厅科学技术进步二等奖。2006年成功申报国家科技部“十一五科技攻关课题1项”。

5. 妇科检查：卵巢和子宫缩小。

（四）补肾健脾法组方研制中药制剂―乌鳖口服液

卵巢功能早衰的诊治为我科的主要研究方向之一。开设卵巢功能早衰专病门诊，年门诊量约10000人次，确立了卵巢功能早衰的发病机理为肾阴不足，由于天癸阴精的亏耗以及后天保养不当、损伤过度以使肾阴天癸衰少以及心肝脾胃的长期失和等病机特点，以补肾健脾法组方研制中药制剂―乌鳖口服液；临床用于卵巢功能早衰及与卵巢功能早衰相关疾病的治疗。

（五）乌鳖口服液治疗卵巢功能早衰患者的特色治疗及应用效果

根据脾肾不足是女性卵巢功能衰退这一理论，选用具有滋肾健脾的中药，制成乌鳖口

服液用于临床，经临床研究表明乌鳖口服液治疗卵巢功能早衰，具有良好的疗效，曾观察了60例本病患者服用乌鳖口服液后，明显提高雌二醇(E2)、孕酮(P)水平，降低促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)水平，说明本方能增强卵巢对促性腺激素的反应性，进而改善和恢复卵巢功能。临床研究表明，通过本方的治疗，可明显改善症状、体征，临床治疗的总有效率为93.34％。对改善潮热、出汗、腰酸神疲、胸闷心烦、视力下降、失眠多梦等症状、增强免疫功能、增加雌激素、降低FSH、LH等方面作用显著，能提高患者血清E2、P水平，降低LH、FSH血清含量，具有雌激素样作用，并能恢复卵巢功能，调节内分泌代谢，延缓衰老作用。同时还有增加血中锌离子含量、降低铜离子及降低铜/锌比值的作用。治疗期间均未发现任何副作用及不适反应。

以中药取代性激素治疗POF已为世人瞩目，中药不是激素，但乌鳖口服液有多系统、多环节的整体调节作用。

（六）乌鳖口服液干预卵巢功能早衰小鼠的实验研究

1. 乌鳖口服液对小鼠免疫功能的影响

(1)乌鳖口服液能显著提高网状内皮系统（RES，单核巨噬细胞系统）的吞噬功能，清除血液中炭粒，提高机体的非特异性免疫功能；RES是机体保持内环境稳态的一个最重要的系统，是中医“正气”的一个最重要的系统，所以乌鳖口服液具有增强人体正气的作用；

(2)明显促进溶血素抗体生成，提高机体体液免疫功能；

(3)明显促进DTH反应，增强机体免疫功能，具有扶正固本的作用；

(4)增加外周血中T淋细胞酯酶的染色率,增强T淋巴细胞的功能。

2. 乌鳖口服液对脾虚小鼠抗应激能力影响

(1)显著延长小鼠游泳时间，具有明显的抗疲劳作用；

(2)能延长断头后脾虚小鼠张口喘气时间，降低脑耗氧，提高物质代谢和能量代谢，对脑缺血具有保护作用；

(3)能明显提高小鼠在高温环境中的存活率，抵抗热邪，补气且升津益血营养脏腑，改善心脑等器官的生理功能，延长小鼠在高温环境中的存活时间；

(4)能增强小鼠对寒冷刺激的抵抗作用，益气并恢复衰减的神经－内分泌系统功能，增强机体氧化分解产热功能过程，抵御寒邪。

3. 乌鳖口服液对幼鼠子宫卵巢发育影响

具有明显促进幼鼠子宫生长发育的作用，对卵巢和胸腺的发育也有一定的促进作用。

4. 乌鳖口服液对卵巢摘除大鼠的影响

对大鼠阴道角化上皮细胞有明显增加作用，升高卵巢摘除大鼠血清E2的水平。

5. 乌鳖口服液对老龄大鼠超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化脂质(LPO)活性的影响

显著提高老年大鼠血清SOD 活力, 降低血浆LPO含量，加速清除体内自由基及脂质过氧化产物,减少细胞损伤从而延缓细胞衰老。

6. 乌鳖口服液对阴虚大鼠的作用

(1)乌鳖口服液能明显升高阴虚大鼠的血糖水平、减慢心率、降低体温，增加排尿量；

(2)提升血液中Zn离子、降低Cu/Zn比值，降低T3与T4含量。可见其能生津滋阴补肾，可明显缓解阴虚症状。

（七）乌鳖口服液安全性检测及不良反应研究

结果表明，乌鳖口服液动物急性试验  按312g/kg剂量给予乌鳖口服液的20只小鼠，给药当日及以后小鼠活动、行为无异常，摄食量、体重等与空白对照组无明显差异。1周内无死亡及其它异常发生。两组同时处死进行尸检，各主要脏器（心、肝、脾、肺、肾）经肉眼观察无异常改变，与空白对照组无明显差异。

（八）乌鳖口服液毒性评价

乌鳖口服液经最大给药量试验结果表明：20只小鼠给药后无明显的毒副作用，1周内亦无死亡。因此，乌鳖口服液经口给药的小鼠最大给药量为312g/kg。如按临床成人的口服剂量计算为624倍，即等效剂量56.7倍。

（九）乌鳖口服液药理、药剂学研究

药理研究表明乌鳖口服液能迅速清除血液中异物，具有增强单核细胞吞噬功能的作用；能明显促进溶血素抗体生成，具有增强体液免疫的作用；具有明显促进DTH反应；具有增强细胞免疫的作用；可增强T淋巴细胞数量，明显增高RBC值和Hb含量，具有增强T淋巴细胞脂酶染色率和促进骨髓造血功能的作用，使血细胞数量明显增多；对幼鼠子宫、卵巢发育具有明显促进作用，还对胸腺有一定的促进生长的作用；可使卵巢摘除大鼠阴道角化上皮细胞明显增多，具有增强雌激素活性的作用；可使卵巢摘除大鼠血清水平E2增高，FSH和LH与正常组比有增加趋势，具有调节机体激素水平的作用；可提高老年大鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)活力，使血清过氧化脂质(LPO)含量显著降低，具有加速清除体内自由基及脂质过氧化产物，减少细胞损伤从而发挥延缓细胞衰老的作用；可明显缓解甲亢阴虚大鼠血糖降低、心率增快、体温升高、摄水量增多、尿量减少、Cu含量增多，Zn含量减少，Cu/Zn比值增高和血清T3、T4增高的临床表现，说明该方具有良好的生津、滋阴、补肾的功能；对脾虚小鼠抗应急能力试验提示，该口服液能显著延长小鼠的游泳时间，具有明显的抗疲劳作用，并随着剂量增加游泳时间相应延长；能明显延长小鼠的张口喘气时间，增加小鼠张口喘气次数，对脑缺血具有一定的保护作用；能明显提高小鼠在高温环境中的存活率，存活时间明显延长，具有改善肌体器官生理功能，增强肌体耐高温的能力。

药剂学研究表明乌鳖口服液制剂质量标准，采用高效液相色谱法测定何首乌的有效成份大黄素与二苯乙烯苷的含量范围，作为定量标准。利用现代制剂理论和技术研制纯中药制剂乌鳖口服液，建立了该制剂的工艺流程，初步建立了大黄素和二苯乙烯苷的含量范围。为乌鳖口服液质量建立了标准，其方法和观察指标达到国内领先水平。

乌鳖口服液为中药复方制剂，经临床和实验证实，对卵巢早衰具有良好的治疗作用，且无毒副反应，能长期服用，患者容易接受。另外在治疗闭经方面，以及抗衰老方面，乌鳖口服液也有一定疗效。

（十）申报项目的社会效益及科研成果

1. 社会效益

以中药代替雌激素治疗POF己为世人瞩目,中药有多系统、多环节的整体调节作用,它本身不是激素,但具有明显的调节能力,特别是能提高卵巢对促性腺激素的反应性,进而恢复和改善卵巢功能。

经二十多年临床实践，摸索采用补肾健脾法组方，治疗卵巢功能早衰，并于1997年申报省中管局课题，（苏中医科合字97028号）并采用鳖甲、枸杞子、川断、菟丝子、何首乌等中药经现代制药技术研制出纯中药制剂——乌鳖口服液，通过临床研究表明，补肾健脾法组方研制的乌鳖口服液治疗期间均未发现任何副作用及不适反应。为治疗卵巢功能早衰的有效方剂，经临床和实验证实，对卵巢早衰具有良好的治疗作用，且无毒副反应，能长期服用，患者容易接受。另外在治疗闭经方面，以及抗衰老方面，乌鳖口服液也有一定疗效。该研究为中药现代化和中药的临床应用提供了广阔的前景。

2. 科研成果转化

乌鳖口服液（院内制剂），药物稳定性好，制剂疗效卓著，服用简便，价格适中，易被患者接受。带来了良好的社会效益和经济效益。