目前的心血管疾病，大部分都需要联合用药治疗，由于心血管疾病药物治疗的多样性和临床应用的长期性，发生药物间相互作用的可能性也大大提高。药物之间的相互作用可以发生在药物进入体内后的吸收、分布、代谢、排泄四个过程，其中在代谢过程发生相互作用的可能性最大，与药物代谢关系最大的是细胞色素P450酶系。因此，了解细胞色素P450酶系和与他相关的心血管药物的相关知识，对临床合理用药，避免因代谢酶的相互作用导致不良反应或药效下降具有重要意义。

1 细胞色素P450概述

细胞色素P450酶系，它主要存在于人体肝脏的微粒体内，故也称为肝微粒体酶，细胞色素酶是一种以铁卟啉为辅基的蛋白质，属于b族细胞色素，因还原型P450与一氧化碳的复合物P450-CO在450nm处有一强吸收峰，故而得名细胞色素P450。此酶有许多同工酶，故称细胞色素P450酶系，简称为CYP450S。此酶除使少数前体药物代谢成活性代谢物外，可使绝大多数药物的作用减弱或消失。CYP450S是一组由许多同工酶组成的超基因大家庭，随着分子生物技术的发展和人类基因组计划的完成，人类编码CYP450S 的基因已基本明确，由17个基因家族，42个亚家族，55个基因，29个假基因组成。

2 代谢性药物相互作用

代谢性药物相互作用是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节产生作用的干扰，结果使疗效增强甚至产生毒副作用，或使疗效减弱甚至治疗失败。药物间相互作用中最常见的两种原因是CYP450酶系的诱导和抑制。CYP450酶的诱导作用可以增加生物代谢速度，从而降低药物体内浓度，临床表现为药物作用减弱；如果是前体药物经代谢形成活性药物则可增加药物的作用。CYP450酶的抑制作用可以抑制药物的代谢，增加药物体内浓度，延长药理作用时间，可能会引起药物毒性反应的增加。可见，与抑制剂联合用药临床危害更大。除了药物影响外，CYP450酶的作用还受到年龄、种族、疾病、饮酒、基因的多态性等各种因素影响。具有代表性的酶诱导剂和抑制剂见表1，各大类心血管药物主要代谢酶见表2。

表1 具有代表性的CYP酶系底物及诱导剂和抑制剂

3 临床常用心血管药物代谢性相互作用

3.1 调血脂药物

他汀类调脂药物由于其能降低低密度脂蛋白，在急性冠脉综合症早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。目前广泛用于冠心病患者。目前临床应用的主要有以下几种：辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。辛伐他汀、阿托伐他汀主要经过CYP3A4代谢，因此，CYP3A4抑制剂和底物如伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂等可明显干扰辛伐他汀和阿托伐他汀的代谢，增加体内药物浓度及AUC。为了避免出现严重不良反应，辛伐他汀说明书要求避免同时给伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂，同时服用环孢素的患者，辛伐他汀的剂量不能超过每日10mg，同时服用胺碘酮、维拉帕米，辛伐他汀的剂量不应超过每日20mg。阿托伐他汀说明书则规定如需联用上述CYP3A4抑制剂，应降低阿托伐他汀的初始剂量。CYP2C9是氟伐他汀主要的代谢酶（约占75%），因此其与CYP2C9抑制剂氟康唑联用时，可使前者的半衰期延长80%，联合使用时要注意调整剂量并定期监测肝酶。普伐他汀是亲水性他汀，在人体内不经过P450代谢，可以作为同时服用多种药物患者的选择。瑞舒伐他汀既不是P450酶的抑制剂也不是诱导剂，而且它是这些酶的弱底物，瑞舒伐他汀与氟康唑（CYP2C9抑制剂）、酮康唑（CYP3A4抑制剂）之间不存在具有临床相关性相互作用。

3.2 抗凝血药

华法林是多种CYP同工酶的底物，很多影响CYP酶系的药物均可影响华法林的代谢, 从而影响其抗凝作用，合用时应注意监测凝血酶原时间。研究发现，长期使用华法林治疗的患者给予左氧氟沙星后，有41%患者需根据国际标准化比率( INR) 调整华法林剂量。虽然新型口服抗凝药物相互作用较华法林明显减少，但绝非没有。利伐沙班、阿哌沙班主要由CYP3A4代谢，不推荐服用阿哌沙班、利伐沙班的患者同时服用吡咯类抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）及HIV蛋白酶抑制剂。阿哌沙班与中效抑制CYP3A4的药物地尔硫卓联用时，需调整剂量。新型抗凝药达比加群酯虽不经CYP450酶代谢，但是在与p-糖蛋白抑制剂如酮康唑和诱导剂如利福平时仍需加强监测。

3.3 抗血小板药物

抗血小板治疗是冠心病，特别是急性冠脉综合征以及冠心病经皮冠状动脉介入治疗术后的重要的治疗药物。氯吡格雷是噻氯吡啶类的抗血小板药物。它本身不具有抗血小板活性，在人体中主要通过多种同工酶活化，水解成为有活性的抗血小板物质。由于氯吡格雷部分地由CYP2C19代谢为活性代谢物，使用抑制酶活性的药物将导致氯吡格雷代谢物水平的降低并降低临床有效性，不推荐与抑制CYP2C19的药物（如奥美拉唑）合用。

3.4 钙离子拮抗剂

CYP3A4 抑制剂可影响钙通道阻滞药的药动学。加拿大最新一项研究表明，在应用钙离子拮抗剂的老年患者中，与联用阿奇霉素相比，联用克拉霉素与急性肾损伤风险升高具有相关性。

3.5 抗心律失常药物

经CYP3A4 代谢的抗心律失常药与大环内酯类抗生素合用时宜选择与CYP3A4 亲和力相对最弱的阿奇霉素，与抗真菌药合用时宜选择对CYP3A4 抑制作用较弱的氟康唑。特比萘芬对CYP2D6 有抑制作用，普罗帕酮、美西律等与其合用应谨慎。胺碘酮与经CYP2C 9 代谢的药如华法林等合用应注意监测凝血酶原时间。由于胺碘酮可抑制CYP2D6 和CYP3A 4活性，与经CYP2D6 代谢的药如美托洛尔合用可使美托洛尔血药浓度平均增加1倍，而与经CYP3A4 代谢的药如辛伐他汀合用时可增加横纹肌溶解的风险。

4 小结

大部分心血管药物的代谢易受到其他药物的影响而发生药代动力学的改变，有些改变产生了明显的临床意义，有些改变的临床意义目前还在研究中。总之，了解CYP450酶系，认识心血管药物的药物代谢基础，合理选择药物，就能避免药物潜在的相互作用，减少因药物相互作用引起的毒副作用。