高血压病是心内科常见的慢性心血管疾病之一。对于哺乳期妇女来说，也是哺乳期的常见疾病之一，严重影响母亲健康。另一方面，母乳喂养在免疫和营养方面的价值已无可置疑，美国儿科协会（American Academy of Pediatrics，AAP）推荐至少要哺乳到宝宝12个月大，世界卫生组织（WHO）推荐哺乳直到宝宝两岁。因此，哺乳期的高血压治疗既要兼顾母亲的安全，又要充分考虑用药的风险与收益，确保乳儿的健康。但是由于缺乏临床试验数据，医药生产厂商为了规避责任在药品说明书关于哺乳期用药信息含糊，患者、临床医师对哺乳期用药知识缺乏，针对哺乳期用药要么忽略哺乳期的特殊性；要么过于谨慎，服药期间停止哺乳。因此，作为一名心内科临床药师，参考国内外有关专业书籍、文献，将常见的降血压药物对哺乳期母亲及乳儿的影响进行了总结，供临床医师及患者参考。
1. 影响乳汁中药物浓度的因素有：（1）药物的浓度梯度：未与蛋白结合的游离药物越高，药物从血浆到乳汁转运地越快。因此与母体蛋白结合率低的药物容易进入乳汁中。（2）药物的脂溶性：脂溶性大的药物容易穿过生物膜到乳汁中。（3）血浆与乳汁的pH：乳汁的正常pH范围是6.4～7.6，比血浆低，通常弱酸性药物在乳汁中的浓度低于血浆浓度。（4）药物分子大学：分子越小（＜500），越容易转运。
2. 哺乳期用药的分级
关于哺乳期用药，WHO（2002年）推荐药物分类如下：（1）可用于哺乳期：如果没有已知的和理论上的用药禁忌而且对母亲是安全的并能继续哺乳的药物。（2）可用于哺乳期，但须监测新生儿不良反应：如果理论上可能引起新生儿不良反应，但没有观察到或偶尔有轻微不良反应的药物。（3）尽量不用，若用应监测新生儿不良反应：已有报道能引起新生儿不良反应，尤其是严重反应的药物。（4）尽量不用，可能影响泌乳：可能减少乳汁分泌的药物。（5）禁用：对婴儿有危险的不良反应。虽然WHO给出了哺乳期药物分类，但是并未像妊娠期药物分类一样对各个药物一一分级。除此之外，美国德克萨斯理工大学药学院Hale博士将哺乳期药物分为5级：L1最安全（safest），许多哺乳母亲服药后没有观察到对婴儿的副作用。在对照研究中心没有证实对婴儿有危险，可能对婴儿的危害甚微；或者该药物在婴儿不能口服吸收利用。L2 较安全（safer），在有限数量的对哺乳母亲用药研究中没有证据显示副作用增加。L3中等安全（moderately safe），没有在哺乳妇女进行对照研究，但是婴儿出现不良反应的危害性可能存在；或者对照研究仅显示有很轻微的非致命性的副作用。本类药物只有在权衡对婴儿的利大于弊后方可应用。L4可能危险（possible hazardous）。L5禁忌（contraindicated）。AAP针对药物在哺乳期应用对乳儿的近期及远期影响及药物是否可用于哺乳期进行了建议。因此本文主要依据Hale博士的分级方法及美国儿科学会建议并查阅相关的文献对高血压患者哺乳期用药进行评价。
3. 高血压药物分类
当前临床上广泛使用的或称为一线抗高血压药物主要有以下5类：即利尿剂、β受体阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、钙离子拮抗剂（CCB）。其他抗高血压药物如α受体拮抗剂、周围血管扩张剂等将在其他中讨论。
3.1 钙离子拮抗剂
钙离子拮抗剂按结构可以分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂。二氢吡啶类钙离子拮抗剂主要有硝苯地平、氨氯地平、非洛地平。这三个药物在哺乳期的危险分级分别为L2，L3，L3，因此哺乳期高血压可以考虑选择硝苯地平。有研究显示21名妈妈每天服用硝苯地平缓释片40mg，在产后7天内检测乳汁中硝苯地平药物浓度，结果发现乳汁中硝苯地平的血药浓度仅为母亲服药量的0.1%。因为硝苯地平在母乳中浓度较低，婴儿吸收很少，无不良反应，AAP同样建议其可作为高血压患者哺乳期用药。且硝苯地平还被用于治疗母亲的血管性痉挛。而氨氯地平、非洛地平仅有个别病例显示母亲服药后婴儿正常，APP建议选择其他可替换药物。非二氢吡啶类钙离子拮抗剂不属于抗高血压药物的一线用药，但在高血压合并心律失常的患者可以优先考虑使用。主要有维拉帕米和地尔硫卓，它们哺乳期的危险分级分别为L2，L3。WHO及APP均将维拉帕米列入适用于哺乳母亲的药物。地尔硫卓可被婴儿由母乳中少量摄取， WHO及APP尚未断定其安全性。
3.2 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
ACEI类药物通过次磷酸基团和血管紧张素转化酶的活性部位中锌离子结合，抑制血管紧张素I向血管紧张素II转化，起到降低血压的作用。按结构分可以分为两类：含有巯基的卡托普利和不含有巯基的前体药物（如福辛普利、培哚普利、贝那普利等）。这些药物的哺乳期分级均为L2。前体药物对血管紧张素转化酶的直接抑制作用较弱，口服后迅速转变为有活性的二酸代谢产物普利拉类药物。因此，虽然有少量普利拉类药物从母乳中分泌，但是此类药物虽然有活性口服很难被吸收，且乳汁中药物浓度很低，因此可以被用于哺乳期患者。但是慎用于早产儿和新生儿。因为在乳汁中没有找到卡托普利或者它的代谢物，该药物使用等级为L2，可以使用。
3.3 血管紧张素II受体拮抗剂
血管紧张素II受体分两型，即AT1和AT2受体。目前发现的AngII受体阻断药主要为AT1受体阻断药，可阻断AngII已知的所有作用。此类药物有良好的降压作用，且没有ACEI类药物的血管神经性水肿、咳嗽等不良反应，临床应用广泛。但是由于此类药物脂溶性较好，可渗透到CNS系统，且此类药物可进入啮齿类动物乳汁中，故在哺乳药物分级中为L3、L4，应用时需要慎重，建议使用其他药物。
3.4利尿剂
限制钠盐的摄入是治疗高血压早期的手段之一，随着20世纪50年代噻嗪类利尿药的问世，以药物改变体内Na+平衡成为治疗高血压的主要方法之一。氢氯噻嗪是利尿降压药中最常用的一类。它在哺乳期的危险等级为L2级。在哺乳期间每天服用50mg氢氯噻嗪是较安全的。但是需要注意利尿剂会通过减少母亲血容量减少泌乳。服用氢氯噻嗪需要监测血钾及血糖。
3.5 β受体阻滞剂
β受体阻滞剂类药物在许多方面如脂溶性、对β1受体的选择性、蛋白结合率等方面有所不同，但均为同样有效的降压药，广泛应用与各种程度的高血压。β受体阻滞剂的乳汁中的药物浓度受蛋白结合率影响较大，具有低蛋白结合率的药物乳汁中浓度高。目前临床上常用的β受体阻滞剂主要有普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔、拉贝洛尔和卡维地洛。他们的哺乳期药物分级分别为L2、L3、L3、L2和L3。普萘洛尔为非选择性β受体阻滞剂，蛋白结合率87%，适用于哺乳期妇女，但是禁用于患有反应性气道病（如哮喘）的婴儿的母亲。美托洛尔是选择性β1受体阻滞剂，因为蛋白结合率仅为10%，乳汁中药物浓度高，不推荐使用。拉贝洛尔为中度脂溶性的选择性β受体阻滞剂，是目前用于妊娠期高血压的常用药物之一。拉贝洛尔具有50%蛋白结合率，乳汁中分泌少，可以安全使用。比索洛尔和卡维地洛均具有较高的脂溶性，乳汁分泌多，建议更换他药。
3.6其他
用于抗高血压治疗的α受体阻断药主要为具有α1受体阻断作用而不影响α2受体的药物，此类药物可以同时扩张阻力血管和容量血管降低血压。其主要不良反应为体位性低血压。临床上主要有哌唑嗪、多沙唑嗪和特拉唑嗪。这三个药物哺乳期分级均为L4，可在乳汁富集，禁用于哺乳期妇女。甲基多巴是一种作用于中枢的抗高血压药，常用于治疗妊娠高血压。哺乳期药物分级为L2，APP亦将其列为适于哺乳母亲的药物。
4. 小结
总之，对于哺乳期需要治疗的高血压患者，医护人员需要考虑哺乳期药物使用的安全性和毒性的问题。由于缺乏药物对婴儿短期、长期的作用和安全性的知识，有时答案并不明确。在进行哺乳期用药咨询时必须考虑母亲用药的剂量，药物在母乳中分泌的量，以及被婴儿吸收量方面的知识，还要了解该药物对婴儿短期和长期作用的确切信息。但是笔者发现大多数关于患者乳汁中药物浓度研究的文献发表在1996年之前，1996年之后的多为个例报道，这可能与1996年后严格的伦理审查相关，导致了本文所用文献偏陈旧。而后进行的许多关于母乳分泌和合成的研究是在动物中进行的，但是，不同种类动物母乳的成分有显著的差别，会导致药物清除的差别，由于并没有测定哺乳期应用药物者其喂养婴儿血液或尿液中药物浓度，目前对于婴儿真正从母乳中吸收到的药物剂量了解甚少，因此，尚无法决定药物是否对婴儿产生影响。
